Neutropenija ili granulocitopenija je bolest koja predstavlja smanjenje broja neutrofila odnosno granulocita. Ako je jako izražen pad neutrofila, povećava se rizik za nastanak bakterijskih i gljivičnih infekcija.
Neutrofili predstavljaju glavnu obranu organizma od bakterijskih i gljivičnih infekcija. Kada nastane neutropenija, lečenje infekcija koje su nastale su skoro pa nemoguće.
Neutrofili ili neutrofilni granulociti su najbogatija bela krvna zrnca, oni čine 45% do 70% od ukupnog broja belih krvnih zrnaca. Medjutim, neutropenijom, broj ovih belih krvnih zrnaca se smanjuje, što dovodi naše telo osetljivijim za infekcije. Simptome je teško primetiti, pogotovo ukoliko se radi o blagoj neutropeniji.
Ozbiljnost i težina stanja je procenjena uz pomoć jednog apsolutnog broja neutrofila, koji se meri kao ukupan broj neutrofila po mikrolitru krvi. Prema tome, broj manji od 1500, a veći od 1000 se smatra blagom neutropenijom, broj veći od 500, a manji od 1000 smatra se umerenom neutropenijom, a slučaj teške neutropenije je, ukoliko je taj broj ispod 500.
Kod teške neutropenije, infekcije mogu nastati pod uticajem endogene flore usne duplje ili creva. Slabi se imuni sistem i takve osobe su sklone raznim fatalnim infekcijama. Na sklonost infekcija, utiče stanje kože i sluzokože, prokrvljenost tkiva i uhranjenost osobe.
Najčešča zapaljenja kod takvih osoba su celulitis (oboljenje kože i podkožnog tkiva), čir na koži, apces jetre, pneumonija i sepsa. Rizik od kožnih infekcija povećava se kod otvorenih rana i na mestima uboda.
Gljivičnim infekcijama su posebno sklone osobe sa produženom neutropenijom, nakon presađivanja koštne srži i kod osoba koje su na hemoterapiji sa velikim dozama kortikosteroida.
Uzrok nastanka neutropenije
Neutropenija se može javiti usled smanjene proizvodnje ili povećanog uništavanja neutrofila. Oni se proizvode u koštanoj srži, a njihova proizvodnja može negativno uticati na uslove kao što su neke vrste anemija, kod raka, pogotovo kod leukemija, kod trovanja arsenom, usled nedostatka vitamina B12 i nekih odredjenih lekova. Neke virusne infekcije mogu remetiti funkcije koštane srži, a samim tim utiču na slabiju proizvodnju neutrofila.
Na povećano uništavanje neutrofila može uticati primena hemoterapije, odnosno lečenje od raka, kao i neka autoimuna oboljenja, kao što je autoimuna neutropenija. Ponekad, ozbiljne infekcije mogu da izazovu ovakvo stanje, jer tad telo koristi više neutrofila nego što ga koštana srž proizvede, da bi pobedilo infektivne agense. Pored ovih, drugi mogući uzroci su mononukleoza, sida, lupus, malarija, prerano uništavanje krvnih ćelija slezine, radioterapija, tuberkuloza i Kostman sindrom.
Akutna neutropenija nastaje u roku od nekoliko sati do par dana, koja je posledica prekomernog iskorišćavanja ili razaranja, odnosno smanjenog stvaranja neutrofila.
Hronična neutropenija traje mesecima i godinama, obično je posledica nedovoljnog stvaranja ili povećanog zadržavanja neutrofila u slezeni.
Na osnovu uzroka mogu se podelititi na primarnu i sekudarnu neutropeniju.
Uzroci primarne neutropenije:
- Aplastična anemija
- Hronična idiopatska neutropenija, uključujući i benignu varijantu
- Ciklična neutropenija
- Mijelodisplazija
- Teška urođena neutropenija (Kostmanov sindrom)
- Neutropenija uz pojedine sindrome
Primarna neutropenija je uzrokovana defektima mijeloidnih stanica i njihovih prethodnika, ovaj oblik nije toliko čest. Ciklična neutropenija je redak oblik granulocitopoeze koji se nasledjuje, javlja se redovnim i periodičnim kolebanjima u broju perifernih neutrofila. Oscilacija u proseku traje izmedju 14 do 36 dana.
Hronična idiopatska neutropenija je skup retkih i nejasnih poremećaja koji oštećuju stanice granulocitne loze, dok su prethodnici eritrocita i trombocita sačuvani. Slezina tad nije uvećana.
Podvrsta hronične idiopatske neutropenije je hronična benigna neutropenija, gde je imuni sistem uredan, čak pri niskom broju neutrofila. Ozbiljne infekcije se ne javljaju jer se izgleda pri dodiru sa infekcijom, neutrofili stvaraju u dovoljnoj količini.
Teška urođena neutropenija je kostmanov sindrom, koja je retka bolest i karakteriše se prestankom sazrevanja na nivou granulocitne loze, gde je apsolutni broj neutrofila ispod 200.
Uzroci sekudarne neutropenije:
- Akoholizam
- Autoimuna neutropenija, uključujući onu uz AIDS
- Citostatici ili radioterapija
- Hipersplenizam (uvećanje slezine)
- Infekcija
- Manjak folata i vitamina B12
- Neutropenija izazvana lekovima
- Potiskivanje koštane srži rakom, mijelofibrozom ili Gaucherovim stanicama
- limfoproliferacijska bolest
Sekundarna neutropenija je posledica uzimanja određenih lekova, infiltracije ili potiskivanja koštane srži, nekih infekcija i imunih reakcija.
Lekovi su najčešći uzrok neutropenije. Oni smanjuju proizvodnju neutrofila toksičnim ili alergijskim putem i povećavaju perifernu razgradnju imunog mehanizma. Toksični mehanizam je odgovoran za dozno zavisnu neutropeniju.
Reakcije preosetljivosti su jako retke, a ponekad dobijamo odgovor prilikom konzumacije antikonvulziva kao što su fenitoin i fenobarbiton. Te reakcije mogu trajati samo par dana ili čak nekoliko meseci pa i godina. Nije retko da hipersenzitivnu neutropeniju prate stanja kao što su hepatitis, nefritis, pneumonija i aplastična anemija.
Teška dozno zavisna neutropenija nastaje nakon što citostatici ili zračenje potisnu stvaranje granulocita u koštanoj srži. Zbog nedelotvorne srži, neutropenija se zna javiti i kod megaloblastičnih anemija zbog manjka vitamina B12 i folata.
Infiltracija koštane srži leukemijom, limfomom, mijelomom ili metastatskim solidnim tumorom usporava odnosno koči proizvodnju neutrofila. Tumorska mijelofibroza može pogoršati stanje ili može sama izazvati neutropeniju. Mijelofibroza može nastati i kao posledica granulomske upale, Gaucherove bolesti i radioterapije. Svako uvećanje slezine uzrokuje umerenu neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju.
Infekcije mogu izazvati neutropeniju kočenjem stvaranja granulocita, podsticanjem njihovog razaranja, imunim mehanizmom ili brzom utilizacijom. Sepsa je posebno ozbiljan uzrok. Uz česte dečije virusne infekcije, granulocitopenija nastaje u prvih dva dana bolesti i zna trajati tri do osam dana. Ima mogućnost da održava redistribuciju neutrofila iz krvotoka u periferiju, izazvanu virusima ili endotoksinima.
Alkohol koči neutrofilni odgovor koštane srži na infekcije, čime pridonosi nastanku neutropenije.
Sekudarna hronična neutropenija često prati HIV infekciju zbog smanjenog stvaranja, a ubrzanog uništavanja neutrofila uz pomoć antitela. Autoimune neutropenije mogu biti akutne, hronične ili epizodne. Antitela su usmerena na cirkulišuće granulocite ili na njihove prethodnike. Većina takvih osoba ima osnovnu autoimunu ili limfoproliferacijsku bolest.
Simptomi neutropenije
Neutropenija je može proći bez simptoma sve dok ne dođe do infekcije. Tada je često jedini simptom visoka temperatura. Osobe sa hipersenzitivnom neutropenijom na lekove, uz visoku temperaturu često imaju osip i limfadenopatiju, odnosno uvećanje limfnih žlezda.
Ovo su neki od uobičajenih simptoma:
- Česte infekcije
- Neobjašnjiva groznica
- Drhtavica
- Upala grla
- Upala usta i analnih čireva
- Uvećane limfne žlezde
- Infekcije kože
- Dijareja
- Peckanje prilikom mokrenja
- Neobično crvenilo ili otok oko rane ili na mestu povrede
Kod pojedinaca sa cikličnom neuropenijom, mogu se javiti svi ili samo neki od navedenih simptoma, ali samo u stadijumu kada je broj neutrofila nizak.
Dijagnoza
Na neutropeniju se sumnja kod onih osoba sa čestim, teškim i neobičnim infekcijama, kao i kod osoba koji su izloženi riziku (npr. primena citostatska ili radioterapija). Potvrdu pruža kompletna krvna slika uz analizu razmaza periferne krvi, kao i analize vitamina B12 I folata.
Najvažnije je utvrditi uzrok infekcije. Kako klinička slika zna biti prikrivena, fizikalnim pregledom najpre pregledamo po sistemima najčešća ulazna mesta infekcije kao što je sluzokoža probavnog trakta (desni, ždrelo, čmar), pluća, trbuh, mokraćni putevi, koža, nokti i mesta venepunkcije ili postavljanja katetera.
Ako je reč o akutnoj neutropeniji, pregled treba biti ubrzan. Svim osobama sa visokom temperaturom treba uzeti najmanje dve hemokulture na bakterije i na gljivice.
Kožne promene se aspiriraju ili se uzima biopsija radi zasađivanja kulture i citološke analize. Svima se uzima urin za analizu i radi se urinokultura. U slučaju proliva, stolica se uzima na enteropatogene bakterije i na toksine kao što je klostridija.
Poželjno je uraditi rentgen pluća i skener paranazalnih sinusa.
Nakon toga se utvrđuje uzrok i mehanizam nastanka neutropenije. Prikupljanjem anamneze se proveravaju svi lekovi koje osoba konzumira. Fizikalnim pregledom se obraća posebna pažnja na splenomegaliju i na elemente eventualne osnovne bolesti (npr. artritis, limfadenopatija).
Najvažniji je pregled koštane srži, koja otkriva da li je uzrok nastanka neutropenije, smanjeno stvaranje ili povećano razaranje proizvodnje granulocita. Koštana srž može pokazati i specifične uzroke neutropenije (npr. aplastična anemija, mijelofibroza, leukemiju).
Osobama sa hroničnom neutropenijom koje imaju od detinjstva, koje su praćene čestim visokim temperatirama uz hroničnu upalu desni, trebaju tri puta na nedeljnom nivou kroz šest dana da određuju broj leukocita. Na taj način možemo utvrditi perodičnost u smislu ciklične neutropenije.
Lečenje neutropenije
Akutna neutropenija – Sumnjivu infekciju treba odmah lečiti. Pri visokoj temperature i niskom pritisku, pretpostavlja se da je u pitanju teška infekcija i odmah se treba početi sa lečenjem antibioticima širokog spektra. Izbor leka se utrvrđuje na osnovu najverovatnijih uzročnika, osetljivosti tih uzročnika i na potecijalnoj toksičnosti terapije.
Ako su kulture pozitivne, lek se prilagođava prema antibiogramu. Ukoliko u 72 sata dođe do smirenja infekcije, antibiotska terapija se nastavlja još bar sedam dana, dok se ne povuku svi simptomi.
Temperature koja traju duže od 72 sata, usprkos antimikrobnoj terapiji nam govori za neki drugi uzrok infekcije. Ako je opšte stanje bolesnika izuzev visoke temperature dobro, može se nastaviti početnom antibiotskom terapijom. Ako se stanje pogoršava, treba promeniti vrstu terapije.
Glavni razlog stalne visoke temperature i pogoršanja opšteg stanja su gljivične infekcije. Antimikotici se dodaju empirijski ako se temperatura zadržava i nakon četiri dana primene antibiotske terapije širokog spektra.
Mijeloidni faktori rasta se danas široko primenjuju radi povećanja broja neutrofila i sprečavanja nastanka infekcije pri teškoj neutropeniji (nakon presađivanja koštane srži ili nakon intenzivne hemoterapije). Najveća klinička dobrobit se ostvaruje kad se faktor rasta primeni u roku od 24 sata nakon završetka hemoterapije. Davanje ovih lekova pozitivno deluje i na bolesnike sa idiosinkratskom neutropenijom, posebno kad se očekuje dugotrajni oporavak. Oni su jako skupi.
Glikokortikoidi, anabolici i vitamini ne podstiču stvaranje neutrofila, ali mogu uticati na njihovo stvaranje i razaranje. Ako se pretpostavlja da je akutna neutropenija nastala nakon upotrebe određenog leka ili toksina, te lekove obavezno treba izbaciti iz primene.
Hronična neutropenija – Pri urođenoj, cikličnoj ili idiopatskoj neutropeniji stvaranje granulocita može se ubrzati davanjem mijeloidnih faktora rasta, jednom dnevno. Pozitivan rezultat se održava davanjem mijeloidnim faktora rasta svakodnevno ili određenim danima u mesecu, pa i u godini. Dugotrajna primena ovih faktora se koristila kod pacijenata sa hroničnom neutropenijom, uključujuči i mijelodispalziju, HIV i autoimune bolesti. Tad broj granulocita obično poraste, a klinička slika se delimično vrati u normalu.
Davanje ciklosporina se pokazalo dobrim kod autoimunih bolesti pa i nakon transplantacije organa. Osobe sa upalama orofarinksa, visokom temperaturom, celulitisom ili nekim drugim stanjem koji izaziva sumnju na bakterijsku infekciju, trebaju se isto tretirati određenim antibioticima.
Nekim bolesnicima sa ubrzanim razaranjem neutrofila zbog autoimunih procesa, koritkosteroidi popravljaju neutropeniju.
Indikovana je i splenektomija odnosno odstranjivanje slezine, na taj način se povećava broj granulocita kod osoba koje su imali splenomegaliju i tako zarobljavali leukocite u slezini. Splenektomiju bi trebalo ograničiti na one ljude sa izraženom neutropenijom i sa teškim infekcijama.
