Mokraćna kiselina. Krajnji razložni produkt purinskog katabolizma kod ljudi je mokraćna kiselina. Jetra i intestinalna mukoza proizvode najviše mokraćne kiseline. Bubrezi eliminišu dve trećine mokraćne kiseline, dok gastrointestinalni trakt izlučuje preostalu jednu trećinu. Urin ima pKa od 5.75 i 10.3 i to je slab urin. Jonizirane forme mokraćne kiseline, urati, prisutni su u sinovijalnoj tečnosti i plazmi; približno 98 % je prisutno kao mononatrijum urat, sa pH od 7.4.
Referentne vrednosti za mokraćnu kiselinu su sledeće:
- muškarci: 2.5-8 mg/dL;
- žene: 1.9-7.5 mg/dL.
Koncentracije seruma urata kod dece su u opsegu od 3 do 4 mg/dL. Kod dečaka, tokom puberteta, nivoi počinju da rastu. Nivoi kod devojčica ostaju niski do menopauze. Odrasli muškarci imaju najmanju vrednost seruma urata od 6.8 mg/dL, a žene pred menopauzom imaju 6 mg/dL.
Vrednosti kod žena rastu nakon menopauze i približavaju se onima kod muškaraca. Tokom zrelog doba, koncentracije rastu ravnomerno i mogu varirati u zavisnosti od visine, krvnog pritiska, telesne težine, renalne funkcije i unosa alkohola.
Povišeni nivoi mokraćne kiseline mogu biti viđeni u sledećim situacijama:
- giht;
- renalna oštećenja;
- destrukcija velikih količina nukleoproteina (leukemija, anemija, hemoterapija, toksemija u trudnoći, psorijaza, anemija srpastih ćelija, hemolitička anemija, policitemija, pneumonija);
- lekovi (naročito diuretici, barbiturati);
- mlečna acidoza;
- hipotiroidizam;
- hronična bolest bubrega;
- paratiroidna bolest;
- niska doza salicilata;
- metabolička acidoza;
- ishrana i dijete (visokoproteinska dijeta za mršavljenje, alkohol, jetra);
- hronično trovanje olovom;
- Daunov sindrom;
- policistična bolest bubrega;
- sarkoidoza;
- hronična berilioza.
Smanjeni nivoi mokraćne kiseline mogu biti viđeni u sledećim slučajevima:
- lekovi kao što su urikozurici (salicilati, probenecid, alipurinol), estrogen, fenotijazini, indometacin, kortikotropin);
- sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona sa hiponatremijom;
- Vilsonova bolest;
- Fankoni sindrom;
- akromegalija;
- celijakija;
Kada bismo hteli da rezimiramo, shvatili bismo da je mokraćna kiselina produkt razgrađivanja amonijaka koje se odvija u jetri. Ovaj proces nosi naziv sinteza ureje. Pošto je jetra jedan od najvažnijih organa u kome se odigravaju metabolički hemijski procesi, u njoj se stvaraju materije koje su potrebne da bi ovaj metabolizam dobro funkcionisao (to su masti, ugljeni hidrati, aminokiseline), kao što se čiste i detoksifikuju proizvodi tog istog metabolizma i onih materija koje se unose “na usta” (štetne materije kao što su lekovi, otrovi, toksini).
Amonijak koji se stvori na samom kraju razgrađivanja proteina vrlo je važan toksin. Ako se on ne razgradi (u potpunosti) onda dovodi do raznih vrsta oštećenja mnogih organa, ali i samog centralnog nervnog sistema.
Kada je nivo amonijaka u našoj krvi uvećan, događaju se mišićni poremećaji, povraćanje, mučnina i oštećenja mozga.
Hiperurikemija – povišen nivo mokraćne kiseline u krvi
Bez obzira na činjenicu da je mokraćna kiselina prvi put identifikovana pre oko 2 veka, određeni patofiziološki aspekti hiperurikemije još uvek nisu jasno razjašnjeni. Godinama je hiperurikemija poistovećivana sa ili se smatrala istom sa protinom, dok se danas identifikuje kao marker za brojne metaboličke i hemodinamičke abnormalnosti.
Za razliku od alantoina, više rastvorljivi krajnji proizvod purinskog metabolizma kod nekih nižih životinja, mokraćna kiselina je slabo rastvorljiv krajnji proizvod purinskog metabolizma kod ljudi. Ljudi imaju više nivoe mokraćne kiseline, delom zbog nedostatka hepatičkog enzima urikaze i nižeg frakcionog izlučivanja mokraćne kiseline. Približno dve trećine ukupnog urata se proizvodi endogeno, dok se preostala jedna trećina računa kao dijetetski purin.
Približno 70 % urata koji se dnevno proizvede, izluči se putem bubrega, dok se ostatak eliminiše kroz creva. Međutim, zbog bubrežne insuficijencije, intestinalni doprinos u izlučivanju urata se povećava kako bi kompenzovao smanjenu eliminaciju putem bubrega.
Nivo mokraćne kiseline u krvi je funkcija balansa između razlaganja purina i brzine izlučivanja mokraćne kiseline. Teoretski, izmene u balansu mogu se računati kao hiperurikemija, iako se klinički defektivna eliminacija računa u većini slučajeva kao hiperurikemija.
Patofiziologija hiperurikemije
Mokraćna kiselina u krvi je zasićena na 6.4 do 6.8 mg/dL u ambijentalnim uslovima, sa gornjom granicom rastvorljivosti postavljenom na 7 mg/dL. Urat se slobodno filtrira na glomerulima, reapsorbuje, izlučuje, a potom ponovo reapsorbuje u proksimalnim tubulama. Nedavno kloniranje određenih prenosioca urata će olakšati razumevanje specifičnih mehanizama pomoću kojih se urat održava u bubrezima i tankom crevu.
Urat/anjon razmenjivač (URAT1) je identifikovan u četkastoj graničnoj membrani bubrega i inhibiran je blokatorom angiotenzin II receptora, lozartanom. Utvrđeno je da je humani organski anjonski prenosilac (hOAT1) inhibiran od strane urikozuričnih lekova i antiurikozuričnih lekova, dok je shvaćeno da drugi prenosilac urata omogućava izlivanje iz ćelija. Sa ovim prenosiocima se može računati na obrasce reapsorpcije, izlučivanja i ponovne reapsorpcije renalnog održavanja urata.
Izlučivanje urata korelira sa koncentracijom seruma urata zbog toga što mali porast u koncentraciji seruma rezultira zabeleženim povećanjem u izlučivanju urata.
Hiperurikemija se može javiti zbog smanjenog izlučivanja, povišene proizvodnje ili kombinacije ova dva mehanizma.
Smanjeno izlučivanje predstavlja većinu uzroka hiperurikemije. Odražavanje urata u bubrezima uključuje filtraciju u glomerulima, reapsorpciju, sekreciju i napokon postsekretornu reapsorpciju. Kao posledica, izmenjeno izlučivanje mokraćne kiseline može rezultirati nakon smanjene glomerularne filtracije, smanjene tubularne sekrecije ili poboljšane tubularne reapsorpcije.
Dok smanjena filtracija urata ne mora primarno izazvati hiperurikemiju, ona može doprineti hiperurikemiji bubrežne insuficijencije. Smanjena tubularna sekrecija urata se pojavljuje kod pacijenata sa acidozom (dijabetička ketoacidoza, etanol ili salicilit intoksikacija, ketoza zbog gladovanja). Organske kiseline koje se akumuliraju u ovim stanjima takmiče se sa uratom za tubularnu sekreciju. Na kraju, poboljšana reapsorpcija mokraćne kiseline distalno od mesta sekrecije je mehanizam koji se smatra odgovornim za hiperurikemiju koja je primećena kod diuretičke terapije i insipidnog dijabetesa.
Prekomerna proizvodnja je viđena kod malog broja pacijenata sa hiperurikemijom. Uzroci hiperurikemije kod ovih koji prekomerno proizvode može biti ili egzogena (ishrana puna purinima) ili endogena (povećano nukleotidno razlaganje purina). Mali procenat prekomernih proizvođača ima enzimske defekte koji se računaju kao deo njihove hiperurikemije. To uključuje deficijenciju hipoksantin guanin fosforiboziltransferaze (HGPRT) kao što je slučaj kod Lesch-Nyhan sindroma, delimičnu deficijenciju HGPRT kod Kelley-Seegmiller sindroma i povećanu proizvodnju aktivnosti 5-fosfo-alfa-d-ribozil pirofosfata (PRPP).
Ubrzana degradacija purina može biti rezultat rapidne ćelijske proliferacije i obrta ili smrti ćelija.
Glikogenoze tipa III, IV i VII mogu biti rezultat u hiperurikemiji zbog prekomerne degradacije ATP skeletnog mišića.
Kombinovani mehanizmi (smanjeno izlučivanje i prekomerna proizvodnja) mogu takođe izazvati hiperurikemiju. Najčešći uzrok u ovoj grupi je konzumiranje alkohola, što rezultira u povećanom hepatičkom razlaganju ATP-a i stvaranju organskih kiselina koje se takmiče sa uratom za tubularnu sekreciju. Enzimski defekti kao što su glikogenoza tipa I i deficijencija aldolaze-B su drugi mogući uzroci hiperurikemije koja rezultira iz kombinacije prekomerne proizvodnje i smanjenog izlučivanja.
Urati kristala mogu uključiti receptor prepoznavanja intracelularnog obrasca, makromolekularni NALP3(kriopirin) inflamazom kompleks. NALP3 inflamazom može rezultirati u beta proizvodnji interleukina 1, koji, za uzvrat, podstiče inflamatorni odgovor. Inhibicija ove putanje je targetirana kao tretman za kristalni artritis izazvan hiperurikemijom.
Cink i magnezijum su važni hranljivi sastojci sa antiinflamatornim osobinama. Neke studije među kineskim naučnicima povezale su niske dijetetske nivoe sa hiperurikemijom kod muškaraca. Jedna takva studija je pokazala da je unošenje cinka u ishranu bilo obrnuto povezano sa hiperurikemijom kod muškaraca u srednjem dobu i kod starijih muškaraca, ali ne i kod žena. Unošenje magnezijuma je obrnuto povezano sa hiperurikemijom, nezavisno od nekih većih faktora, ali samo kod muškaraca.
Koliko je rasprostranjena hiperurikemija?
Stopa prevalence hiperurikemije u opštoj populaciji je procenjena na 20-25 %, ali samo 4 do 6 % kod žena u premenopauzi. Prevalenca gihta je 5.9 % kod muškaraca i 2 % kod žena.
Širom sveta, prevalenca hiperurikemije se značajno povećava u poslednjim decenijama. Progresivno povećanje u serumskim nivoima mokraćne kiseline može biti povezano sa povećanjem prevalence gojaznosti i prekomerne telesne težine, kao i sa povećanom konzumacijom zaslađenih napitaka, hrane pune purina i alkohola.
Jedna japanska studija koja je koristila bazu podataka za utvrđivanje desetogodišnjih trendova u prevalenci hiperurikemije, zaključila je da se prevalenca hiperurikemije u ukupnoj studijskoh popoulaciji povećala tokom desetogodišnjeg praćenja. Kada su raslojeni prema starosnoj dobi, prevalenca se povećala kod grupa starijih od 65 godina kod oba pola.
Kod onih mlađih od 65 godina, muškarci su imali 4 puta veću prevalencu nego žene, ali kod onih starijih od 65 godina, rodna razlika se smanjila na 1:3 (žene u odnosu na muškarce) sa gihtom i/ili hiperurikemijom.
Kako se kreće hiperurikemija kada su u pitanju rasa, pol i starosno doba?
Visoka prevalenca hiperurikemije postoji kod autohtonih rasa Pacifika, koja se povezuje sa smanjenom frakcionom ekskrecijom mokraćne kiseline. U SAD-u, Afroamerikanci razvijaju hiperurikemiju više nego belci.
Hiperurikemija i artritis sa gihtom su više uobičajeni kod muškaraca nego kod žena. Samo 5 % pacijenata sa gihtom su žene, ali se nivoi mokraćne kiseline povećavaju kod žena posle menopauze.
Normalni nivoi serumske mokraćne kiseline su niži kod dece nego kod odraslih. Gornji limit referentne vrednosti kod dece je 5 mg/dL. Gornji limit kod muškaraca je 7 mg/dL, a kod žena 6 mg/dL. Tendencija da se razvije hiperurikemija raste s godinama.
Klinička prezentacije hiperurikemije
Kod pacijenata sa hipeurikemijom, istorija bolesti uključuje utvrđivanje da li je pacijent simptomatski ili asimptomatski i identifikovanje uzročne etiologije sa komorbidnim stanjima.
Simptomi onih sa gihtom i nefrolitijazom su sledeći:
- giht se tipično manifestuje kao akutni monoartritis, najčešće u palcu na nozi, a najređe u tarzalnom zglobu, kolenu i drugim zglobovima;
- nefrolitijaza uzrokovana mokraćnom kiselinom se manifestuje kao hematurija; bol u bokovima, stomaku ili ingvinalnoj regiji; kao i povraćanjem i mučninom.
Fizički simpotmi
Pacijenti su obično asimptomatski, a nikakvi specifični fizički nalazi nisu prepoznati. Simptomatska prezentacija može uključivati sledeće:
- kod akutnog gihtnog artritisa, pogođeni zglob je obično vruć, erimatozan, otečen i izuzetno bolan;
- pacijenti sa hroničnim gihtnim artritisom mogu razviti tofi (gomilanje kristala mokraćne kiseline) u heliksu/antiheliksu uha, duž ulnarne površine podlaktice, u burzi olekranona ili u drugim tkivima;
- kod nefrolitijaze, kod pacijenata može biti prisutna osetljivost u abdomenu ili u bokovima.
Uzroci
Hiperurikemija je generalno podeljena na tri patofiziološke kategorije: manje izbacivanje mokraćne kiseline, prekomerna proizvodnja mokraćne kiseline i kombinacija.
Smanjeno izbacivanje mokraćne kiseline uključuje sledeće stavke.
Idiopatski uzrok
Porodična juvenilna gihtna nefropatija je retko autozomno dominantno stanje koje je okarakterisano progresivnom bubrežnom insuficijencijom. Ovi pacijenti imaju smanjeno frakcionalno izbacivanje urata (tipično 4 %). Nalazi biopsije bubrega indiciraju glomerulosklerozu i tubulointestijalnu bolest, ali ne i depozite mokraćne kiseline.
Bubrežna insuficijencija je jedan od češćih uzroka hiperurikemije. Kod hronične bubrežne insuficijencije, nivo mokraćne kiseline se uglavnom ne povećava sve dok se razbistravanje kreatinina ne smanji ispod 20 ml/min, a dok postoje drugi faktori koji tome doprinose. Ovo se dešava zbog smanjenja razbistravanja urata jer se zaostale organske kiseline takmiče za sekreciju u proksimalnoj tubuli. Kod određenih renalnih poremećaja, kao što je medularna cistična bolest i hronična olovna nefropatija, hiperurikemija se obično posmatra čak i sa minimalnom bubrežnom insuficijencijom.
Metabolički sindrom karakteriše hipertenzija, gojaznost, insulinska rezistencija, dislipidemija i hiperurikemija koje su povezane sa smanjenom frakcionom ekskrecijom urata od strane bubrega.
Uzročni lekovi uključuju diuretike, male doze salicilata, ciklosporin, pirazinamid, etambutol, levdopu i nikotinsku kiselinu.
Hipertenzija
Acidoza. Vrste koje uzrokuju hipeurikemiju uključuju laktacidozu, dijabetičnu ketoacidozu, alkoholnu ketoacidozu i ketoacidozu zbog gladovanja.
Preeklampsija i eklampsija. Povećani nivoi mokraćne kiseline koji su povezani sa ovim stanjima su ključni vodeći trag i pokazatelj dijagnoze jer su nivoi mokraćne kiseline niži od normalnih u zdravoj trudnoći.
Tu su još i hipotiroidizam, hiperparatiroidizam i sarkoidoza.
Hronično oštećenje olovom. Istorija bolesti može otkriti ekspoziciju na radnom mestu (topljenje olova, proizvodnja baterija i boja) ili konzumiranje nezakonitog destilovanog viskija od kukuruza.
Kako se utvrđuje hiperurikemija?
Laboratorijske studije uključuju sledeće analize:
- serum mokraćne kiseline;
- kompletna analiza krvne slike; vrednosti mogu biti abnormalne kod pacijenata sa hemolitičkom anemijom, hematološkim malignitetima ili trovanjem olovom;
- elektroliti i vrednosti seruma kreatinina; ovo su abnormalnosti kod pacijenata sa acidozom i renalnom bolešću;
- testiranja funkcije jetre: ove analize su deo opšteg pregleda kod pacijenata sa mogućim malignitetima ili metaboličkim poremećajima; rezultati su korisni kao osnovno polazište, ako je alopurinol korišćen u lečenju;
- nivoi seruma glukoze: ovi rezultati mogu biti abnormalni kod pacijenata sa dijabetesom ili bolešću skladištenja glikogena;
- lipidni profil: rezultati su abnormalni kod onih sa dislipidemijom;
- nivoi kalcijuma i fosfata: ova merenja su neophodna da bi se utvrdio hiperparatiroidizam, sarkodioza, mijelom i bubrežna bolest;
- nivo hormona tiroidne stimulacije;
- urinarna ekskrecija mokraćne kiseline;
- frakciona ekskrecija urata na niskopurinskoj ishrani.
Lečenje
Lečenje uglavnom zavisi od uzroka vaše hipeurikemije. Ako ste asimptomatični bolesnik, onda se ne preporučuje lečenje, a ako je vaše stanje vezano za neku osnovnu bolest, onda se mora lečiti.
Giht se uglavnom leči nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.
Kamen u bubregu, koji je veći od 10 mm, vadi se hirurškim putem.
Takođe, moraju se primeniti određene promene u načinu ishrane.
